En la película, Salvador Mallo es un director de cine muy reconocido que lleva años sin hacer películas. Vive una existencia marcada por sus malestares físicos pero también por los dolores del alma. El detonante que dispara la trama es la restauración de una de sus antiguas películas y su exhibición pública en la Filmoteca Española, con la idea de que él la presente junto con uno de los actores que allí actuaba y con el que no se habla desde el rodaje. Además, durante este periodo de crisis de Salvador, este se evade recordando el pasado en sutiles ensoñaciones que viajan a la infancia del director, y a la especial relación que tiene con su madre y que ha influido también en la forja de su personalidad.
Realmente, Dolor y gloria se centra en la necesidad de alcanzar una supuesta redención a través del arte, y habla también de la indisoluble unión entre la propia vida y las pasiones formales del cineasta Mallo (interpretado por un inspiradísimo Antonio Banderas). La película es una magnífica encrucijada de auto referencias, de fragmentos que pueden considerarse relatos costumbristas y de una metaficción de abundantes meandros que provocan que el espectador salga y entre del torrente argumental central, sin que consiga dilucidar nunca del todo qué separa la realidad de la ficción en lo que le están contando. En este sentido, puede decirse que esta es la película en la que más fácil es vislumbrar al auténtico Almodóvar, sin que en ningún momento esta revelación resulte impúdica.